Las ciclodextrinas (CD) fueron descubiertas por Vellier en 1891. Ha pasado más de un siglo desde el descubrimiento de las ciclodextrinas, que se ha convertido en el tema más importante de la química supramolecular, que contiene la sabiduría y el trabajo de muchos científicos y tecnólogos. Villiers fue el primero en aislar 3 g de una sustancia que podía recristalizarse en agua a partir de 1 kg de almidón digerido de Bacillus amylobacter (Bacillus), determinando que su composición era (C 6 H 10 O 5)2*3H 2 O, que se llamó harina de madera.
La ciclodextrina (en lo sucesivo, CD) es un polvo cristalino blanco con características no tóxicas, no dañinas, solubles en agua, porosas y estables, que es un oligosacárido cíclico con una estructura de cavidad compleja compuesta por múltiples moléculas de glucosa conectadas en la cabeza. y cola. La estructura molecular de la ciclodextrina es de tipo cavidad cíclica, debido a su estructura especial, propiedades hidrofílicas externas e hidrofóbicas internas, a menudo se usa para formar inclusiones o modificadores para mejorar las propiedades físicas y químicas del material incrustado. Las ciclodextrinas que contienen 6, 7 y 8 unidades de glucosa, concretamente α-CD, β-CD y γ-CD, se usan comúnmente en aplicaciones prácticas, como se muestra en la Fig. 1. Las ciclodextrinas se usan ampliamente en los campos de la estabilización de sabores de alimentos y fragancias, protección de componentes fotosensibles, excipientes farmacéuticos y agentes dirigidos, y retención de fragancias en productos químicos diarios. Entre las ciclodextrinas comunes, la β-CD, en comparación con la α-CD y la γ-CD, se usa ampliamente en diversos campos debido al tamaño moderado de la estructura de la cavidad, la tecnología de producción madura y el costo más bajo.
Betadex sulfobutil éter sódico(SBE-β-CD) es un derivado ionizado de β-ciclodextrina (β-CD) que Cydex desarrolló con éxito en la década de 1990 y es el producto de la reacción de sustitución entre β-CD y 1,4-butanosulfonactona. La reacción de sustitución puede tener lugar en el grupo hidroxilo de 2,3,6 carbonos de la unidad de glucosa β-CD. SBE-β-CD tiene las ventajas de buena solubilidad en agua, baja nefrotoxicidad y pequeña hemólisis, etc., es un excipiente farmacéutico con excelente rendimiento y ha pasado la aprobación de la FDA de EE. UU. para su uso como excipiente para inyección.
1. ¿Cómo preparar complejos de inclusión entre API/fármacos/NME/NCE y ciclodextrinas?
Los complejos de inclusión que contienen ciclodextrinas se pueden preparar de diversas formas, como secado por pulverización, liofilización, amasado y mezclado físico. El método de preparación se puede seleccionar entre una serie de pruebas preliminares para determinar la eficacia de la inclusión para un método determinado. Para preparar el complejo en forma sólida, es necesario eliminar el disolvente en el último paso del proceso. La preparación de la inclusión o complejo en medio acuoso es muy sencilla utilizando hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPBCD). El principio general implica disolver una cantidad cuantitativa de HPBCD, obtener una solución acuosa, agregar el ingrediente activo a esta solución y mezclar hasta que se forme una solución clarificada. En última instancia, el complejo se puede liofilizar o secar por aspersión.
2. ¿Cuándo debería considerar el uso de ciclodextrinas en mis formulaciones?
① Esto puede afectar la biodisponibilidad cuando el ingrediente activo es poco soluble en agua.
② Cuando el tiempo necesario para alcanzar niveles sanguíneos eficaces de un fármaco oral es excesivo debido a velocidades de disolución lentas y/o absorción incompleta.
③ Cuando sea necesario formular colirios acuosos o inyecciones que contengan principios activos insolubles.
④ Cuando el ingrediente activo es inestable en sus propiedades fisicoquímicas.
⑤ Cuando la aceptabilidad de un fármaco es mala debido a un olor desagradable, sabor amargo, astringente o irritante.
⑥ Cuando sea necesario para aliviar los efectos secundarios (como irritación de garganta, ojos, piel o estómago).
⑦ Sin embargo, cuando el ingrediente activo se proporciona en forma líquida, la forma preferida del fármaco son tabletas estabilizadas, polvos, aerosoles acuosos y similares.
3. ¿Los compuestos objetivo forman complejos con las ciclodextrinas?
(1) Requisitos previos generales para la formación de complejos de inclusión farmacéuticamente útiles con compuestos diana. En primer lugar, es importante conocer la naturaleza del compuesto objetivo y, en el caso de moléculas pequeñas, se pueden considerar las siguientes propiedades:
① Por lo general, más de 5 átomos (C, O, P, S y N) forman la columna vertebral de la molécula.
② Por lo general, menos de 5 anillos condensados en la molécula.
③ Solubilidad inferior a 10 mg/ml en agua
④ Temperatura de fusión inferior a 250°C (de lo contrario, la cohesión entre las moléculas es demasiado fuerte)
⑤ Peso molecular entre 100-400 (cuanto más pequeña sea la molécula, menor será el contenido de fármaco del complejo, las moléculas grandes no caben en la cavidad de la ciclodextrina)
⑥ Carga electrostática presente en la molécula.
(2) Para moléculas grandes, la mayoría de los casos no permitirán una encapsulación completa dentro de la cavidad de ciclodextrina. Sin embargo, las cadenas laterales de las macromoléculas pueden contener grupos adecuados (p. ej., aminoácidos aromáticos en péptidos) que pueden interactuar con las ciclodextrinas en solución acuosa y formar complejos parciales con ellas. Se ha informado que la estabilidad de soluciones acuosas de insulina u otros péptidos, proteínas, hormonas y enzimas ha mejorado significativamente en presencia de ciclodextrinas adecuadas. Teniendo en cuenta los factores anteriores, el siguiente paso sería realizar pruebas de laboratorio para evaluar si las ciclodextrinas logran propiedades funcionales (por ejemplo, estabilidad mejorada, solubilidad mejorada).
